Il diabete di tipo 2 (T2D) è una malattia multifattoriale in cui la disfunzione progressiva delle cellule beta pancreatiche si intreccia con un’alterazione del microambiente immunologico intra-insulare. In condizioni di obesità e iperlipidemia cronica, i macrofagi residenti nelle isole (iMAC) subiscono una riprogrammazione trascrizionale che ne modifica il fenotipo da omeostatico a pro-infiammatorio, accelerando il deterioramento beta-cellulare. I segnali molecolari che mediano questa transizione, e il crosstalk tra cellule beta e iMAC in condizioni lipotossiche, rimangono in larga parte da definire.
Uno studio appena pubblicato su Nature Communications da Cosentino et al., con il contributo di ricercatori del CEMAD del Policlinico Universitario Gemelli di Roma, tra cui la dott.ssa G. Ciccarelli, il dott. G. Di Giuseppe, la dott.ssa T. Mezza, e il prof. A. Giaccari, identifica i frammenti derivati da tRNA (tRFs) come una nuova classe di regolatori non codificanti implicati nella risposta allo stress metabolico nelle isole pancreatiche. I tRFs sono small non-coding RNA generati dal clivaggio enzimatico dei tRNA in risposta a stimoli di stress cellulare; sebbene il loro ruolo sia stato descritto in altri contesti biologici, la loro funzione nelle isole pancreatiche e nel crosstalk beta-cellula/macrofago era finora inesplorata.
Attraverso small RNA sequencing su cellule beta e iMAC isolati per FACS da topi db/db e su isole umane ottenute mediante laser capture microdissection da donatori viventi con normale tolleranza glucidica (NGT), ridotta tolleranza al glucosio (IGT) e T2D, gli autori identificano due frammenti, 5’tRFGlu(CTC) e 5’tRFGly(GCC), significativamente upregolati in entrambe le popolazioni cellulari nei modelli di obesità-diabete. In vitro, l’esposizione cronica (48h) all’acido palmitico replica questa induzione in cellule MIN6, in islets murini e umani, con effetto tempo-dipendente e reversibile alla rimozione dello stimolo. La biogenesi del 5’tRFGlu(CTC) è mediata dall’endoribonucleasi Angiogenina, la cui espressione risulta aumentata nelle cellule beta dei topi db/db e in quelle trattate con palmitato; il knockdown di Angiogenina con siRNA attenua selettivamente l’induzione del 5’tRFGlu(CTC), mentre non previene quella del 5’tRFGly(GCC), suggerendo il coinvolgimento di RNasi alternative per quest’ultimo.
Sul piano clinico, i livelli insulari di 5’tRFGlu(CTC) risultano elevati già nel gruppo IGT e correlano inversamente con la secrezione insulinica basale e totale e con la sensibilità glucidica (stimata tramite modellizzazione dell’OGTT), indipendentemente dalla glicemia basale e dalla tolleranza al glucosio. Questa associazione, principalmente guidata dal sottogruppo IGT, suggerisce che il frammento possa riflettere un declino precoce della funzione beta-cellulare anteriore alla diagnosi di diabete conclamato.
Nel complesso, questo lavoro posiziona i tRFs come effettori centrali della risposta allo stress metabolico nelle isole pancreatiche, con un ruolo coordinato nelle cellule endocrine e in quelle immunitarie. Le limitazioni principali riguardano l’assenza di modelli genetici in vivo selettivi per i tRFs, difficilmente ottenibili senza interferire con il pool parentale di tRNA, e le sfide legate al delivery in vivo degli ASO alle cellule beta e ai macrofagi insulari. Gli autori indicano il targeting tramite ligandi del recettore GLP-1 per le cellule beta e recettori scavenger per i macrofagi residenti come strategie promettenti per futuri studi preclinici.
Titolo originale
Cosentino C, Klein R, Menoud V, Guay C, Aiello E, Auddino S, Di Giuseppe G, Ciccarelli G, Galli A, Alabiso F, Mangano E, Brozzi F, Bouzakri K, D’Adamo S, Cetrullo S, Quero G, Mari A, Alfieri S, Giaccari A, Mezza T, Dotta F, Sebastiani G, Regazzi R. 5’tRNA-derived fragments modulate β-cell homeostasis and islet macrophage activation in type 2 diabetes. Nat Commun. 2026. doi: 10.1038/s41467-026-72641-z.
