L’immunoterapia ha trasformato il trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) non resecabile, con tassi di risposta mai raggiunti in precedenza. Quando un paziente inizialmente non candidabile a terapie considerate curative come chirurgia, trapianto o ablazione, risponde in modo significativo alla terapia sistemica, si apre la possibilità di un cambio di strategia: la conversione curativa, ovvero il passaggio da un trattamento palliativo a uno con intento definitivo. Quante volte questo accade davvero nella pratica clinica reale? E’ la domanda al centro dello studio internazionale CONVERSE, pubblicato su Liver Cancer, a cui hanno contribuito la dott.ssa F.R. Ponziani, la dott.ssa L. Cerrito e il dott. L. Stella del CEMAD del Policlinico Universitario Gemelli di Roma, insieme a oltre cento autori da 48 centri internazionali.
Lo studio ha analizzato i dati aggregati di 2.379 pazienti con HCC trattati tra il 2019 e il 2023 in prima linea con intento non curativo: 1.401 con atezolizumab più bevacizumab (AB) e 978 con lenvatinib (LENV, usato come riferimento). Sono stati definiti tre obiettivi chiave: la risposta obiettiva (OR), risposta parziale o completa secondo i criteri RECIST 1.1, la conversione potenziale (PC), ovvero il raggiungimento di un carico tumorale e di livelli di AFP compatibili con un trattamento curativo (tumor burden score <8 e AFP <1.000 ng/mL), e la conversione effettiva (AC), il reale accesso a chirurgia, trapianto o ablazione.
I risultati rivelano uno scarto preoccupante tra potenziale e realtà. Il tasso di OR era significativamente più alto con AB rispetto a LENV (29% vs 24%, p = 0,01), e anche il tasso di conversione potenziale era superiore con AB (16% vs 13%, p = 0,03). Tuttavia, il tasso di conversione effettiva era identico per entrambi i regimi: soltanto il 3%. Tradotto in numeri assoluti: su 1.401 pazienti trattati con AB, 292 avevano raggiunto una risposta sufficiente per essere considerati potenzialmente candidabili a terapia curativa, ma solo 72 vi hanno effettivamente acceduto. Il fenomeno opposto, denominato dagli autori under-conversion (UC), riguardava circa il 40% dei pazienti che avevano ottenuto una OR con AB e il 36% di quelli trattati con LENV, una proporzione simile tra i due gruppi (p = 0,93), nonostante la diversa efficacia dei farmaci.
Perché’ così tanti pazienti potenzialmente idonei non vengono convertiti? L’analisi di meta-regressione non ha identificato un singolo fattore determinante, ma ha evidenziato due moderatori rilevanti dell’UC nei pazienti trattati con AB: la presenza di un programma di trapianto epatico nel centro, associata a tassi di UC inferiori, e la frequenza di pazienti diabetici, associata a tassi più elevati. La variabilità tra centri era marcata e difficilmente spiegabile con le sole caratteristiche dei pazienti: fattori organizzativi, esperienza chirurgica e abitudini cliniche locali sembrano giocare un ruolo cruciale. In questo senso, la disponibilità di un chirurgo epato-biliare esperto e la discussione multidisciplinare sistematica di ogni caso, assente nel 28% dei centri partecipanti, emergono come elementi chiave per ridurre la sotto-conversione.
Il dato sui pazienti effettivamente convertiti è di grande impatto prognostico: la sopravvivenza a 3 anni nei pazienti che hanno ricevuto una terapia curativa dopo risposta ad AB e’ stata del 93%, un risultato eccezionale per una malattia che in stadio avanzato ha una prognosi infausta. Questo confronto, pochi pazienti con esiti straordinari contro una maggioranza che continua la terapia palliativa, non dimostra per se’ la superiorità della strategia di conversione, poiché’ mancano dati randomizzati e vi è un inevitabile bias di selezione. Tuttavia, il segnale è abbastanza forte da giustificare la pianificazione di studi prospettici dedicati. Gli autori riconoscono i limiti dello studio, come design retrospettivo su dati aggregati, assenza di dati individuali di sopravvivenza per l’intera coorte, possibile sovrastima delle conversioni potenziali per l’omissione di fattori clinici non oncologici, ma ne sottolineano il valore come primo benchmark epidemiologico internazionale sul fenomeno della conversione curativa nell’era dell’immunoterapia.
Titolo originale
Vitale A, Kim JS, Cabibbo G, Casadei-Gardini A, Iavarone M, Rimassa L, Ponziani FR, Stella L, Cerrito L, Tovoli F, Chon HJ, et al. Conversion Ability of Immunotherapy in Hepatocellular Carcinoma: Insights from the International Converse Study. Liver Cancer. 2025. doi: 10.1159/000547792.
