Nonostante l’immunoterapia abbia rivoluzionato il trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato, il beneficio clinico duraturo rimane limitato a una minoranza dei pazienti. Una delle principali sfide è identificare biomarcatori affidabili che predichino la risposta agli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI). In questo contesto si inserisce una revisione narrativa pubblicata su Gastroenterology Insights dal gruppo chirurgico e gastroenterologico del Policlinico Universitario Gemelli, tra cui il dott. L. Stella, la dott.ssa E. Creta e la prof.ssa F.R. Ponziani del CEMAD, insieme ai chirurghi epatobiliari del gruppo del prof. F. Giuliante. Il tema e’ il ruolo dell’asse intestino-fegato come modulatore sia della carcinogenesi epatica che della risposta agli ICI.
L’asse intestino-fegato è un sistema bidirezionale che comprende lo scambio di prodotti microbici, metaboliti, acidi biliari e segnali immunitari tra intestino e fegato attraverso la circolazione portale. Nella malattia epatica cronica, che nella grande maggioranza dei casi precede l’HCC, questo asse è profondamente alterato: la disbiosi intestinale, la compromissione della barriera epiteliale e le anomalie del metabolismo degli acidi biliari favoriscono la traslocazione di segnali pro-infiammatori al fegato, riprogrammando le risposte immunitarie innate e adattive. Gli studi osservazionali mostrano che i pazienti responsivi agli ICI presentano in genere una maggiore diversità microbica e un arricchimento di taxa ad azione omeostatica come Akkermansia, Bifidobacterium, Ruminococcaceae e Faecalibacterium, associati a piu’ elevata produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA). I non-responder mostrano invece ridotta diversità, espansione di patobionti come Enterobacteriaceae e Bacteroides, e markers di infiammazione intestinale come la calprotectina fecale elevata.
Il punto critico, però, è che queste firme microbiche variano sostanzialmente tra i diversi studi e la loro riproducibilità è limitata. Gli autori argomentano che questo non è evidenza contro la rilevanza biologica dell’asse intestino-fegato, ma riflette la sua natura intrinsecamente dinamica. Antibiotici, dieta, ipertensione portale, gravità della cirrosi e le stesse terapie sistemiche perturbano rapidamente la composizione microbica, la produzione di metaboliti e la permeabilità intestinale. Un singolo campione fecale pre-trattamento non è in grado di catturare questa complessità temporale. In questo senso, la variabilità osservata tra coorti dipende più dall’inadeguatezza del disegno degli studi, che privilegiano misurazioni statiche a un solo timepoint, che da una mancanza di accoppiamento meccanicistico. A sostegno di questa tesi, gli autori citano tre evidenze chiave: gli SCFA e il metabolismo degli acidi biliari esercitano effetti meccanicisticamente fondati sul tono immunitario epatico e sull’attività dei linfociti T CD8+; le associazioni tra profili microbici favorevoli e beneficio dagli ICI mostrano una direzionalità coerente nonostante la variabilità tassonomica; e l’esposizione agli antibiotici durante l’immunoterapia peggiora riproducibilmente gli esiti, fornendo una prova causale del ruolo dell’asse.
Sul piano terapeutico, la revisione analizza le principali strategie di modulazione dell’asse intestino-fegato: probiotici e prebiotici, interventi dietetici, trapianto di microbiota fecale (FMT) e antibiotici. Per ciascuna, emerge un pattern comune: gli effetti sono context-dependent, ovvero dipendono dal timing rispetto alla terapia, dalla gravità della malattia epatica di base e dalla composizione microbica individuale di partenza. Il FMT da donatori responsivi agli ICI mostra risultati promettenti in altri tumori e nelle prime esperienze sull’HCC (tra cui il trial randomizzato FLORA), ma rimangono aperti problemi di selezione del donatore, durata dell’attecchimento e sicurezza, incluso il rischio documentato di batteremia da E. coli resistente in riceventi immunocompromessi. Gli antibiotici, frequentemente necessari nelle complicanze della cirrosi, rappresentano invece un esempio di perturbazione involontaria: la loro somministrazione concomitante agli ICI si associa a esiti peggiori, soprattutto se effettuata durante il trattamento.
Le implicazioni per la ricerca futura sono concrete. Il cambiamento di paradigma proposto, dall’analisi tassonomica statica ad interpretazioni funzionali e longitudinali, richiede studi prospettici multicentrici con campionamento seriale (ad esempio a baseline, prima del secondo e quarto ciclo di ICI, alla valutazione radiologica e alla progressione), integrato da profili metabolomici, marcatori di barriera intestinale e fenotipi immunitari circolanti. Solo allineando la complessità biologica del sistema con metodologie appropriate sarà possibile trasformare l’asse intestino-fegato da associazione descrittiva a bersaglio terapeutico e strumento di stratificazione del paziente con HCC in trattamento immunoterapico.
Titolo originale
Taliente F, De Rose AM, Maresca P, Iacobelli V, Campisi A, Stella L, Creta E, Ponziani FR, Giuliante F. The Gut-Liver Axis in HCC Immunotherapy. Gastroenterology Insights. 2026;17(2):34. doi: 10.3390/gastroent17020034.
