Il diabete di tipo 2 non compare all’improvviso: è il risultato finale di un lento e progressivo declino della funzione delle cellule beta, le cellule delle isole pancreatiche che producono insulina. Conosciamo bene le tappe cliniche di questo percorso, dalla normale tolleranza al glucosio, all’alterata tolleranza glucidica (IGT), fino al diabete conclamato, ma i meccanismi molecolari che avvengono dentro le isole durante questa fase precoce restano in gran parte sconosciuti. Ad oggi, inoltre, non disponiamo di biomarcatori circolanti affidabili e facilmente misurabili in grado di segnalare per tempo che le cellule beta stanno iniziando a soffrire, prima ancora che la glicemia si alteri in modo evidente.
Per colmare questa lacuna, un gruppo di ricerca che unisce il CEMAD e il Centro Malattie Endocrine e Metaboliche del Policlinico Gemelli al Kulkarni Lab del Joslin Diabetes Center di Harvard, con la dott.ssa Chiara Maria Assunta Cefalo e la dott.ssa Teresa Mezza come co-prime autrici, e il prof. Andrea Giaccari tra gli autori, ha pubblicato su JCI Insight uno studio che analizza per la prima volta il proteoma delle isole pancreatiche umane isolate direttamente da pazienti non diabetici sottoposti a pancreasectomia parziale, già ben caratterizzati dal punto di vista di tolleranza al glucosio, sensibilità insulinica e secrezione. Le isole sono state prelevate con la tecnica della microdissezione laser (LCM) e analizzate mediante spettrometria di massa accoppiata a cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC-MS), una tecnologia che permette di fotografare centinaia di proteine contemporaneamente.
I risultati mostrano che le isole dei soggetti con IGT presentano già alterazioni proteiche specifiche rispetto a chi ha una tolleranza al glucosio normale: si riducono le proteine coinvolte nella glicolisi (PGK1, G3P), nel metabolismo lipidico (ACBP, ARF1) e nel trasporto del glucosio (14-3-3B), e risultano compromesse anche le proteine che regolano la risposta insulinica stimolata dal glucosio e dagli ormoni incretinici (CREB1, IQGA1). Stratificando ulteriormente i pazienti in base alla sensibilità al glucosio delle cellule beta (βGS), gli autori hanno osservato che i soggetti con βGS più bassa presentano una riduzione delle proteine coinvolte nella maturazione dell’insulina (ERO1B) e nella protezione dall’apoptosi (CASP8, PAK2, SKP1), insieme a un aumento di SEL1L, un fattore che promuove la differenziazione dei precursori endocrini.
La lettura che gli autori danno di questi dati è duplice: da un lato, i difetti nel metabolismo del glucosio e nella secrezione insulinica caratterizzano già la fase di IGT, ben prima della diagnosi di diabete; dall’altro, la riduzione della sensibilità beta-cellulare al glucosio sembra innescare meccanismi compensatori, un aumento della sopravvivenza cellulare o della neogenesi di nuove cellule beta, che potrebbero contribuire a ritardare la progressione verso il diabete conclamato. Le alterazioni proteiche identificate rappresentano quindi potenziali biomarcatori precoci di disfunzione beta-cellulare e, allo stesso tempo, possibili bersagli per interventi terapeutici mirati a preservare la funzione delle isole pancreatiche prima che il danno diventi irreversibile.
Titolo originale
Proteomic analyses of human islets reveal potential markers of β cell dysfunction during prediabetes
Cefalo CMA, Mezza T, Quero G, Alfieri S, Lucchetti D, Colella F, Sgambato A, Qian WJ, Mari A, Pontecorvi A, Giaccari A, Kulkarni RN. Proteomic analyses of human islets reveal potential markers of β cell dysfunction during prediabetes. JCI Insight. 2026;11:e182135. doi: 10.1172/jci.insight.182135.
