La combinazione di atezolizumab e bevacizumab (A+B) rappresenta oggi uno degli standard di prima linea per il trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) non resecabile. Parallelamente, la metformina, farmaco di riferimento per il diabete di tipo 2 (T2DM), ha attirato crescente interesse oncologico per le sue proprietà immunomodulatorie e antitumorali, indipendenti dal controllo glicemico. Studi preclinici hanno dimostrato che la metformina può potenziare la risposta immunitaria antitumorale, attivare la via AMPK, inibire mTOR e contrastare l’immunosoppressione indotta dall’ipossia nel microambiente tumorale. Su queste basi, il gruppo ARTE (Atezolizumab-bevacizumab Real-life Experience for Treatment of Hepatocellular Carcinoma), uno studio multicentrico italiano che include il dott. L. Stella e la prof.ssa F.R. Ponziani del CEMAD del Policlinico Universitario Gemelli di Roma, ha valutato se la metformina sia in grado di migliorare gli esiti clinici nei pazienti con HCC trattati con A+B, con particolare attenzione al sottogruppo diabetico. I risultati, pubblicati su Oncology Research, ridimensionano le aspettative.
Lo studio ha analizzato retrospettivamente 523 pazienti con HCC non resecabile trattati con A+B tra il 2020 e il 2024 in 18 centri italiani di terzo livello. Il 34,8% (182 pazienti) aveva un T2DM diagnosticato; tra questi, il 51,4% assumeva metformina, il 22,7% insulina e il restante 26% una gestione dietetica o altri ipoglicemizzanti. Il controllo glicemico al basale era ottimale e comparabile tra i gruppi (HbA1c media 49,1 vs 49,5 mmol/mol), una condizione imposta dal protocollo come requisito per l’avvio dell’immunoterapia. I pazienti con T2DM erano significativamente piu’ anziani, con BMI piu’ elevato e maggiore prevalenza di MASLD (51,6% vs 17,6%), mentre l’epatite virale era piu’ frequente nel gruppo senza diabete.
I risultati principali non supportano alcun beneficio della metformina. Nell’intera coorte, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) non differivano tra utilizzatori e non utilizzatori di metformina (HR per PFS = 1,15, p = 0,316; HR per OS = 1,28, p = 0,124). Anche il tempo alla progressione (TTP) non mostrava differenze significative. Nel sottogruppo con T2DM, la metformina non apportava alcun vantaggio statisticamente significativo in termini di PFS (HR = 1,41, p = 0,069), OS (HR = 1,23, p = 0,333) o TTP (HR = 0,82, p = 0,363). I tassi di risposta obiettiva (ORR) e di controllo della malattia (DCR) erano comparabili tra i gruppi in entrambe le popolazioni analizzate. Questi risultati sono stati confermati dall’analisi multivariata di Cox e dall’analisi IPTW (Inverse Probability of Treatment Weighting), che ha aggiustato per i principali fattori confondenti.
Come interpretare questi risultati negativi? Gli autori discutono alcune possibili spiegazioni. In primo luogo, l’ambiente metabolico e immunologico del fegato cronicamente malato potrebbe attenuare gli effetti immunomodulatori della metformina osservati in altri tumori. In secondo luogo, il requisito di un controllo glicemico ottimale al basale potrebbe aver ridotto le differenze metaboliche tra i gruppi, limitando la possibilità di evidenziare un effetto differenziale. In terzo luogo, mancano informazioni su variabili rilevanti come la durata del diabete, la dose e la durata della terapia con metformina e la storia glicemica precedente, limitazioni intrinseche a qualsiasi studio retrospettivo. Va tuttavia ricordato che i risultati di questo studio sono coerenti con quanto riportato da Kang et al. su una coorte indipendente di pazienti con HCC trattati con ICI, rafforzando la consistenza dei dati negativi.
Le implicazioni cliniche sono chiare: allo stato attuale delle evidenze, la metformina non dovrebbe essere utilizzata con l’aspettativa di potenziare l’efficacia di atezolizumab e bevacizumab nell’HCC. Le decisioni terapeutiche relative alla metformina devono continuare a basarsi sulle indicazioni standard per il T2DM. Gli autori non escludono tuttavia che benefici possano emergere in sottogruppi specifici di pazienti, con dosaggi ottimizzati o con tempistiche diverse di somministrazione, e auspicano studi prospettici randomizzati adeguatamente dimensionati. Di particolare interesse futuro sarà valutare la combinazione metformina-agonisti del GLP-1, una sinergia metabolica e immunologica ancora inesplorata in questo contesto.
Titolo originale
Dalbeni A, Vicardi M, Natola LA, Auriemma A, Stefanini B, Vivaldi C, Federico P, Polloni A, Solda’ C, Lani L, Garajova I, Tamberi S, De Lorenzo S, Piscaglia F, Di Maria V, Masi G, Lonardi S, Brandi G, Daniele B, Trevisani F, Svegliati-Baroni G, Schiada L, Marra F, Campani C, Celsa C, Cabibbo G, Bruccoleri M, Iavarone M, Stella L, Ponziani FR, Pressiani T, Rimassa L, Tovoli F, Sacerdoti D, on behalf of the ARTE Study Group. The Effect of Metformin on Atezolizumab/Bevacizumab Treatment in Patients with Hepatocellular Carcinoma and Diabetes. Oncology Research. 2026;34(4):16. doi: 10.32604/or.2026.073063.
