La malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD) puo’ progredire verso la steatoepatite (MASH), la cirrosi e il carcinoma epatocellulare (HCC), ma identificare precocemente i pazienti a rischio rimane una sfida clinica aperta. La biopsia epatica, unico gold standard diagnostico per distinguere i diversi stadi, è invasiva e non ripetibile nel tempo. Un recente studio pubblicato su Epigenomics dai ricercatori del CEMAD del Policlinico Universitario Gemelli di Roma, tra cui il prof. A. Gasbarrini, il prof. M. Pompili, il prof. L. Miele, la dott.ssa T. Mezza e il dott. A. Liguori, propone una risposta: gli istoni circolanti nel plasma come marcatori epigenetici della progressione epatica.
Gli istoni sono le proteine intorno a cui si avvolge il DNA per formare la cromatina. Quando le cellule muoiono, rilasciano nel circolo sanguigno nucleosomi e istoni liberi, che possono essere misurati nel plasma come una sorta di biopsia liquida epigenetica. Tra le varianti di maggiore interesse biologico figurano le isoforme macroH2A1.1 e macroH2A1.2, già implicate nella biologia della MASLD e nella regolazione del microambiente tumorale in studi precedenti dello stesso gruppo.
Lo studio ha arruolato 120 partecipanti: 25 con MASLD, 25 con MASH, 40 con HCC e 30 controlli sani. I livelli plasmatici di istoni sono stati misurati tramite citometria di flusso ad imaging (ImageStream), tecnica che consente di quantificare e visualizzare singoli istoni e loro complessi direttamente nel plasma. Rispetto ai controlli, tutti i gruppi di pazienti mostravano livelli elevati di H2A, H3, del complesso H2A/H2B/H3/H4 e delle varianti macroH2A1.1 e macroH2A1.2. Il profilo differiva però in modo significativo a seconda dello stadio: nella MASLD e nella MASH i livelli del complesso macroH2A1.2/H2B/H3/H4 erano ridotti, mentre nell’HCC erano aumentati: un’inversione che riflette la riorganizzazione della cromatina caratteristica della trasformazione maligna.
Il dato più rilevante dal punto di vista clinico riguarda l’istone H4: i suoi livelli plasmatici ridotti distinguono i pazienti con MASH da quelli con MASLD senza steatoepatite. Differenziare questi due stadi, cruciale per la stratificazione del rischio, è oggi possibile solo con la biopsia. Un biomarcatore ematico con questa capacità discriminante rappresenterebbe un avanzamento concreto nella gestione non invasiva della malattia. L’analisi di machine learning ha ulteriormente confermato che integrare i livelli di H2A (p = 0,002) e H4 (p = 0,0156) con dati clinici come diabete e dislipidemia aumenta significativamente la capacità predittiva per la diagnosi di MASH.
Gli autori sottolineano la natura preliminare dei risultati e la necessità di studi prospettici multicentrici su coorti più ampie. Tuttavia, la tecnica ImageStream si è dimostrata robusta e applicabile su plasma, rendendola compatibile con un’implementazione clinica. Gli istoni circolanti si delineano così come potenziali componenti di un pannello di biopsia liquida capace di tracciare la progressione lungo il continuum MASLD-MASH-HCC, aprendo la strada a una sorveglianza non invasiva e personalizzata nei pazienti con malattia epatica metabolica.
Titolo originale
Circulating histones as potential biomarkers of MASLD-MASH-HCC progression
Tsoneva DK, Buzova D, Bianco SD, Braghini MR, Andolina G, Liguori A, D’ Ambrosio F, Urbani A, Gasbarrini A, Pompili M, Alisi A, Cerveny J, Mazza T, Vinciguerra M, Miele L. Circulating histones as potential biomarkers of MASLD-MASH-HCC progression. Epigenomics. 2025 Dec;17(18):1435-1446. doi: 10.1080/17501911.2025.2611415. Epub 2026 Jan 4. PMID: 41486803; PMCID: PMC12826724.
