Il carcinoma epatocellulare (HCC) è la forma più comune di tumore primitivo del fegato e rappresenta una delle principali cause di morte per cancro nel mondo. Negli ultimi anni, i progressi dell’immunoterapia hanno rivoluzionato il trattamento di questa malattia: i cosiddetti inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), farmaci capaci di “togliere il freno” al sistema immunitario e farlo combattere contro il tumore, sono diventati il trattamento di riferimento per molti pazienti con HCC avanzato. Tuttavia, una sfida importante rimane aperta: circa il 60-70% dei pazienti non risponde a questi farmaci. Perché?
Una risposta sorprendente arriva dall’intestino. I miliardi di batteri, funghi e altri microrganismi che abitano il nostro intestino, il cosiddetto microbioma intestinale, non sono semplici “ospiti” passivi: comunicano costantemente con il fegato e con il sistema immunitario, influenzando in modo rilevante l’efficacia dei trattamenti oncologici. Una recente revisione scientifica pubblicata sulla rivista Life da ricercatori del CEMAD del Policlinico Universitario Gemelli di Roma, tra cui la dott.ssa F.R. Ponziani, il prof. A. Gasbarrini, il dott. G. Ianiro e i loro colleghi, fa il punto sullo stato dell’arte in questo campo in rapida evoluzione.
I pazienti con HCC che rispondono agli ICI mostrano caratteristiche microbiche ben precise: una maggiore diversità batterica intestinale e una presenza più abbondante di batteri “buoni” come Akkermansia muciniphila, Faecalibacterium prausnitzii e appartenenti alle famiglie Ruminococcaceae e Lachnospiraceae. Al contrario, chi non risponde tende ad avere un microbiota impoverito e un eccesso di batteri pro-infiammatori come Escherichia coli e Enterobacteriaceae. Questi batteri non agiscono direttamente sul tumore, ma modulano il sistema immunitario attraverso meccanismi complessi: stimolano o inibiscono certi linfociti T, producono sostanze che alterano il microambiente tumorale, e influenzano l’infiammazione sistemica.
Ancora più affascinante è il ruolo dei metaboliti prodotti dal microbioma, ovvero le sostanze chimiche che i batteri intestinali generano durante il loro metabolismo. Tra i principali protagonisti identificati dallo studio:
· Gli acidi grassi a catena corta (SCFA), come butirrato, propionato e acetato, rinforzano la barriera intestinale, riducono l’infiammazione e potenziamo l’attività dei linfociti T citotossici (CD8+) contro il tumore. Nei pazienti con HCC che rispondono all’immunoterapia, i livelli fecali di questi acidi sono più alti e correlano con una sopravvivenza più lunga.
· Gli acidi biliari secondari, come l’acido ursodeossicolico (UDCA), favoriscono la risposta immunitaria antitumorale e correlano con un buon esito dell’immunoterapia; al contrario, alti livelli di acido litocolico sono associati a progressione della malattia.
· L’inosina, prodotta principalmente dal batterio Bifidobacterium pseudolongum, è risultata in grado di potenziare l’attività dei linfociti T e di ridurre la resistenza al trattamento. In uno studio clinico di fase 2, l’aggiunta di inosina all’immunoterapia ha ridotto del 37% il rischio di progressione della malattia rispetto alla sola immunoterapia.
· I metaboliti del triptofano, in particolare la chinurenina, creano al contrario un ambiente immunosoppressivo all’interno del tumore, ostacolando l’efficacia degli ICI. Nei pazienti che non rispondono, questi metaboliti tendono ad accumularsi.
Uno degli aspetti più innovativi della ricerca in questo campo riguarda l’uso del machine learning per analizzare i dati del microbioma e costruire modelli predittivi. Integrando dati metagenomici e metabolomici, alcuni algoritmi hanno già raggiunto una buona capacità di distinguere i futuri responder dai non-responder, con un’accuratezza (AUC) fino al 78% in alcuni studi. Tuttavia, questi modelli mostrano ancora una variabilità significativa tra popolazioni diverse, segno che il microbioma è fortemente influenzato da dieta, geografia, eziologia della malattia epatica e terapie concomitanti. Servono quindi studi multicentrici più ampi e standardizzati.
Se il microbioma influenza la risposta all’immunoterapia, modificarlo potrebbe migliorare l’efficacia delle cure. Lo studio esamina diverse strategie promettenti: il trapianto di microbiota fecale (FMT), che consiste nel trasferire i batteri intestinali di un donatore sano nel paziente, ha già mostrato risultati incoraggianti in trial clinici su pazienti con melanoma refrattari all’immunoterapia, con alcune risposte cliniche anche parziali o complete. Risultati preliminari promettenti arrivano anche dall’uso di probiotici di nuova generazione (consorzi batterici definiti) e dalla modulazione della dieta. Questi approcci potrebbero in futuro essere integrati nella terapia dell’HCC per potenziare la risposta agli ICI e ridurne la tossicità.
Le implicazioni di questa ricerca sono significative: il microbioma intestinale si profila come un nuovo strumento non invasivo per personalizzare la terapia oncologica del tumore al fegato, identificare i pazienti che trarranno maggior beneficio dagli ICI e intervenire per migliorare la risposta. Gli autori sottolineano però che la strada verso l’applicazione clinica richiede ancora studi prospettici multicentrici, metodologie standardizzate e modelli predittivi validati su popolazioni diverse. Il futuro della cura dell’HCC passerà sempre di più dall’intestino.
Titolo originale
Cerreto M, Maestri M, Pallozzi M, Cerrito L, Stella L, Ianiro G, Gasbarrini A, Ponziani FR. Gut Microbiota Biomarkers in Patients with Hepatocellular Carcinoma in the Era of Immune Checkpoint Inhibitors. Life. 2026;16(4):641. doi: 10.3390/life16040641
