La malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD) è oggi la causa più comune di epatopatia cronica a livello mondiale e la principale manifestazione epatica dell’obesità. Colpisce circa il 30% della popolazione adulta generale, con prevalenze che superano il 55% nei pazienti con diabete di tipo 2 (T2DM) e raggiungono il 65% in chi presenta contemporaneamente obesità e T2DM. La sua fisiopatologia è complessa e multifattoriale: insulino-resistenza, infiammazione cronica di basso grado, stress ossidativo, disbiosi intestinale e alterazioni del metabolismo lipidico convergono nel promuovere la progressione dalla semplice steatosi verso la steatoepatite metabolica (MASH), la fibrosi avanzata e infine la malattia epatica cronica avanzata compensata (cACLD). Una revisione narrativa appena pubblicata su Biomolecules da Chianetta et al., con la partecipazione del dott. Antonio Liguori e del prof. Luca Miele del Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS di Roma, offre una panoramica dei meccanismi fisiopatologici e delle prospettive terapeutiche emergenti in questa popolazione.
Al cuore della MASLD c’è l’insulino-resistenza epatica. Quando la segnalazione insulinica si altera, il fegato non riesce più a sopprimere adeguatamente la produzione di glucosio, ma paradossalmente continua ad attivare le vie di sintesi dei grassi attraverso fattori di trascrizione come SREBP-1c e ChREBP. Il risultato è un accumulo progressivo di grasso intraepatico alimentato da due fonti principali: la lipogenesi de novo, che nei pazienti con MASLD contribuisce fino al 25-30% dei trigliceridi nel fegato, e l’afflusso massivo di acidi grassi liberi provenienti dal tessuto adiposo viscerale, responsabile di circa due terzi dell’accumulo. Questi grassi in eccesso generano intermedi tossici come i diacilgliceroli e le ceramidi, che aggravano ulteriormente la resistenza insulinica e innescano uno stress ossidativo mitocondriale con produzione di radicali liberi e perossidazione lipidica. Sul fronte immunologico, gli acidi grassi e i loro derivati attivano l’inflammasoma NLRP3 e la via infiammatoria NF-κB, mentre la disbiosi intestinale e la traslocazione batterica stimolano le cellule stellate epatiche a depositare collagene, promuovendo la fibrogenesi.
La MASLD non è una malattia confinata al fegato: è una condizione sistemica con importanti ripercussioni cardiovascolari. Studi di imaging e clinici documentano che i pazienti con MASLD presentano disfunzione endoteliale precoce, aumento dello spessore intima-media carotideo e aterosclerosi subclinica in modo indipendente dagli altri fattori di rischio tradizionali. A livello cardiaco, le tecniche ecocardiografiche avanzate rilevano un rimodellamento del ventricolo sinistro con ipertrofia, disfunzione diastolica e riduzione del global longitudinal strain (GLS), anche in pazienti senza cardiopatia clinicamente manifesta. La MASLD è inoltre un fattore di rischio indipendente per la fibrillazione atriale, attraverso meccanismi che includono il rimodellamento strutturale atriale, la fibrosi miocardica e l’instabilità elettrica sostenuta da citochine infiammatorie come TNF-α, IL-6 e proteina C reattiva. Metanalisi di ampia scala confermano un rischio aumentato di ictus ischemico, infarto miocardico e scompenso cardiaco, con la gravità della fibrosi epatica che emerge come predittore particolarmente forte di eventi cerebrovascolari.
Quando la MASLD progredisce verso la cACLD, ai meccanismi metabolici si sommano le alterazioni strutturali ed emodinamiche tipiche della fibrosi avanzata. L’ipertensione portale clinicamente significativa origina dalla combinazione di una componente fissa, legata alla distorsione architettonica causata dalla fibrosi, e di una componente dinamica, determinata dalla disfunzione dell’endotelio sinusoidale, dalla ridotta disponibilità di ossido nitrico vasodilatatore e dall’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. In questo scenario, l’adiposità viscerale amplifica i processi fibrogenici attraverso la secrezione di leptina, che stimola l’infiammazione e la fibrosi, e la riduzione dell’adiponectina, che ha invece effetti protettivi. Il milieu protrombotico associato all’obesità, con aumento di PAI-1, fibrinogeno e attivazione piastrinica, è stato proposto come mediatore di microtrombosi intraepatica, coerentemente con la cosiddetta ipotesi dell’estinzione parenchimale. Le alterazioni dell’asse intestino-fegato persistono e si intensificano nella cACLD, con aumentata permeabilità intestinale e attivazione cronica di segnali infiammatori che sostengono la fibrogenesi anche nella fase compensata.
Sul piano terapeutico, il primo e più efficace intervento rimane la modifica dello stile di vita. Una riduzione del peso corporeo di almeno il 5% migliora la steatosi epatica; raggiungere il 7-10% consente di ridurre l’infiammazione e il ballooning epatocitario; superare il 10% può attenuare la progressione fibrotica. La dieta mediterranea è il pattern dietetico più studiato e raccomandato. L’attività fisica aerobica, raccomandata per almeno 150-300 minuti a settimana di intensità moderata, e l’esercizio di resistenza agiscono attraverso meccanismi in parte indipendenti dal calo ponderale, migliorando la sensibilità insulinica e contrastando la sarcopenia, condizione molto frequente nella MASLD e particolarmente rilevante sul piano prognostico nella cACLD.
Tra le terapie farmacologiche emergenti, la revisione analizza tre classi principali. Gli inibitori di SGLT2, tra cui dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin e canagliflozin, agiscono inibendo il riassorbimento renale del glucosio. Questo meccanismo riduce la glucotossicità, promuove una modesta perdita di peso prevalentemente a carico dell’adiposità viscerale e migliora la sensibilità insulinica. Sia RCT che metanalisi documentano significative riduzioni degli enzimi epatici (ALT, AST, γ-GT) e del contenuto di grasso intraepatico misurato con MRI-PDFF e CAP. Esistono anche evidenze preliminari di miglioramento di indici surrogati di fibrosi come FIB-4 e stiffness epatica, sebbene dati istologici definitivi manchino ancora. I ben noti benefici cardiovascolari e renali di questa classe, tra cui la riduzione delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, sono particolarmente rilevanti nella cACLD, dove le comorbilità cardiometaboliche incidono in modo significativo sulla prognosi.
Gli agonisti del recettore GLP-1, tra cui liraglutide, dulaglutide e semaglutide, inducono una perdita di peso sostenuta e riducono la lipogenesi de novo, migliorando la sensibilità insulinica e modulando direttamente il metabolismo lipidico epatocitario. Il trial LEAN con liraglutide è stato tra i primi a dimostrare una maggiore risoluzione istologica della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi rispetto al placebo. Semaglutide ha mostrato i risultati più robusti: una metanalisi di 22 RCT documenta quasi il raddoppio della probabilità di risoluzione istologica della MASH, con riduzioni significative della steatosi epatica e dell’ELF score. Il programma di fase 3 ESSENCE ha confermato che semaglutide 2,4 mg/settimana determina la risoluzione della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi nella maggioranza dei pazienti, con un calo ponderale medio di circa il 10,5%, portando ad aggiornamenti delle linee guida AASLD a supporto dell’uso di semaglutide nella MASH con fibrosi moderato-avanzata. Nella cACLD, evidenze real-world suggeriscono che l’avvio di agonisti GLP-1 possa associarsi a migliori outcome epatici a lungo termine, incluse riduzioni di scompenso epatico e rischio di epatocarcinoma nei pazienti con cirrosi da MASLD e T2DM, sebbene queste osservazioni derivino da studi prevalentemente osservazionali e la causalità rimanga da stabilire.
I doppi agonisti GLP-1/GIP, di cui tirzepatide è il rappresentante principale, combinano i meccanismi dell’agonismo GLP-1 con quelli del GIP, un altro ormone incretinico che aumenta l’ossidazione lipidica e riduce il deposito ectopico di grasso nel fegato. Questo duplice meccanismo si traduce in una perdita di peso superiore rispetto alla monoterapia con agonisti GLP-1 e in maggiori riduzioni del contenuto epatico di grasso, documentate negli studi SURMOUNT-NASH. Il trial di fase 2 su tirzepatide in pazienti con MASH e fibrosi, pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2024, ha evidenziato tassi superiori di risoluzione istologica e miglioramento della fibrosi rispetto al placebo. Nella cACLD i dati sono ancora limitati a endpoint surrogati come la riduzione della stiffness epatica e il miglioramento degli indici non invasivi di fibrosi, e studi prospettici dedicati in pazienti con fibrosi avanzata o cirrosi compensata restano necessari.
La revisione dedica attenzione anche alla sicurezza e alla tollerabilità di queste terapie. Gli agonisti GLP-1 e i doppi agonisti possono indurre effetti gastrointestinali dose-limitanti come nausea, vomito e stipsi, soprattutto nelle prime settimane di trattamento. Pur non essendo formalmente controindicati nell’epatopatia cronica, la loro esperienza clinica nella cirrosi avanzata è ancora limitata. Nella cACLD merita particolare attenzione il rischio di perdita di massa muscolare: la sarcopenia è molto frequente in questi pazienti e rappresenta un fattore prognostico negativo; pertanto, il calo ponderale indotto da questi farmaci dovrebbe essere accompagnato da supporto nutrizionale e training di resistenza. Gli inibitori di SGLT2, pur generalmente ben tollerati, possono causare infezioni genitourinarie e deplezione del volume circolante, aspetti clinicamente rilevanti nella malattia epatica avanzata. In conclusione, GLP-1 agonisti, inibitori di SGLT2 e doppi agonisti GIP/GLP-1 rappresentano una frontiera terapeutica concreta nella MASLD, con dati crescenti di efficacia su steatosi, attività necro-infiammatoria e indici surrogati di fibrosi. La sfida dei prossimi anni sarà dimostrare se questi miglioramenti metabolici si traducano in riduzioni di endpoint clinici rilevanti, come lo scompenso epatico, la progressione dell’ipertensione portale, l’epatocarcinoma e la mortalità epatica, soprattutto nella popolazione con cACLD, in cui le evidenze dedicate sono ancora largamente insufficienti.
Titolo originale
Chianetta R, Giannitrapani L, Lipari AG, Brunone A, Cannizzo C, Citarrella R, Soresi M, Liguori A, Panera N, Morisco F, Miele L, Licata A. Emerging Therapeutic Perspectives in Obese Patients with MASLD Leading to Compensated Advanced Chronic Liver Disease. Biomolecules. 2026;16(6):797. doi: 10.3390/biom16060797.
